對生命本質的研究一直是最為重要的基礎前沿課題。

　　誰在譜寫生命的旋律?是“種豆得豆，種瓜得瓜”的遺傳決定本質，還是“龍生九子，各不相同”的環境改變人生?簡單來說，作為遺傳信息物質載體的DNA(脫氧核糖核酸)是前者，而身為表觀遺傳物質基礎的染色質是后者。

　　61年前，沃森和克里克提出的DNA雙螺旋結構使生命科學進入分子生物學時代，成為20世紀最偉大的科學發現之一。今天，中國科學院生物物理所科學家發現的染色質雙螺旋結構揭開了染色質的高級結構變化這一科學界“黑箱”，對于破譯“生命信息”建立和調控的表觀遺傳學“密碼”來說，是一個重大突破。

　　① 生命之繩如何纏繞

　　DNA是一條生命的長繩。

　　每個人類細胞的細胞核中都有一條DNA，每條DNA上都含有人類基因組的30億個堿基對。一條DNA“繩子”展開可達2米，卻要安放在直徑只有幾個微米(一米等于一百萬微米)的細胞核里，就不得不以某種方式繞成“線團”。

　　DNA的“長繩”，插上組蛋白、非組蛋白和少量RNA等“鉚釘”，繞合成的復合物“線團”，就是染色質(脫氧核糖核酸核蛋白)。染色質概念早在1879年就被提出，但直到近百年后的1974年，科學家才利用生物化學和電鏡成像技術，發現染色質的一級結構，即由DNA串聯的11納米核小體串珠結構。

　　核小體是染色質結構的基本單元，它如何構成二級結構——30納米的染色質纖維?

　　30多年來，世界各國的科學家們都在探尋這個謎題，他們沒能直接觀測到，便利用間接證據推測，二級結構可能是6個核小體組成一圈形成中空結構的管狀螺旋體。

　　中國科學家的發現推翻了這一經典猜測。

　　李國紅研究組負責提供染色質樣品。為了適合高分辨率研究，他們必須提供高度均一的30nm染色質樣品。

　　“我們使用大腸桿菌表達的染色質組分，在體外組裝。細胞體內的天然染色質品種太多，體外組裝是為了獲得大量的單一品種染色質。”李國紅說，這就好比同一群人，穿花花綠綠便裝和穿上統一軍服相比，顯然后者更整齊更便于觀察。

　　研究組在染色質體外重建和結構分析平臺上，制備出三種后來獲得成功觀測結果的染色質纖維。其中一種含24個核小體，兩種含12個核小體。“制備方法并不難，做成功卻很難。比如24個核小體組成的染色質，就必須正好24個，少了多了都不行，缺一個就散了，多了又會糾結到一起。”

　　樣品被送到朱平研究組，用冷凍電鏡來觀察。

　　生命在于運動，解析生命密碼時，運動也會讓人頭痛。

　　“染色質結構是高度動態的，運動的染色質無法進行高分辨率結構解析，因此必須瞬間冷凍固定下來，再用電鏡進行觀測。”冷凍電鏡解析高手朱平說。

　　他們把含染色質的溶液樣品滴在直徑僅3毫米的細圓銅網上，再用濾紙吸取，直到銅網上僅剩一層極薄的溶液，然后讓銅網自由落體到零下149度左右的液氮包裹的冷卻劑中，瞬間冷凍，降溫速度可達每秒幾萬度。

　　之后，研究組再利用拍多個角度二維照片然后合成三維模型的冷凍電鏡單顆粒三維重構方法，獲得了由12個和24個核小體組成的30nm染色質纖維的高分辨率三維重構結果。

　　兩個研究組緊密合作，在世界上首次解析出染色質的清晰高級結構圖：30nm染色質纖維以4個核小體為結構單元相互扭曲形成;結構單元的形成和單元之間的扭轉由不同方式的作用力介導;四聚核小體結構單元之間的空隙可能是組蛋白修飾、染色質重塑等重要表觀遺傳現象發生的調控控制區域。

　　同時，他們發現連接組蛋白H1在單個核小體內部及核小體單元之間的不對稱分布及相互作用促成30nm高級結構的形成，首次明確了連接組蛋白H1在30nm染色質纖維形成過程中的重要作用。

　　長期從事X射線晶體學研究的結構生物學家許瑞明研究員的研究組也參與了此項研究。他們進一步發現，染色質纖維的各個四聚核小體單元之間，通過相互扭曲折疊成一個左手雙螺旋高級結構，與DNA的右手雙螺旋結構類似。“我們發現，染色質纖維不是此前大家猜想的每6個核小體一組，而是每4個一組;不是管狀螺旋體，而是左手雙螺旋。這改寫了現代生物學教科書。”

　　② 淮南為橘 淮北為枳

　　在生命體中，染色質的結構起什么作用?

　　“雙螺旋是一種很穩定的結構。線的不同繞法決定了線團的不同功能。”許瑞明說，“搓繩子要搓得緊致有序，這樣可以防止DNA損傷，讓基因保持沉默穩定;同時也不能搓死，要留有空隙，這樣在有需要時可迅速找到并讀取遺傳信息，也就是激活基因。”

　　啟動于上世紀90年代、于本世紀初基本完成的人類基因組計劃是一項規模宏大，跨國跨學科的科學探索工程。為了揭開組成人體的4萬個基因的30億個堿基對的秘密，美國、英國、法國、德國、日本和我國科學家共同參與繪制了人類基因組圖譜。

　　如今，“生命藍圖”的繪制已初現端倪，我們進入后基因組時代。基因組是怎么折疊的?這是人類基因組計劃后，科學家關注的一個重要科學問題。

　　生物體如何實現自身這一最為復雜、精密的“機器”的正常運轉?由于“生命機器”的運轉依靠細胞內成千上萬的超大分子復合體來執行，所以解析超大分子復合體就成為破解生命奧秘的關鍵。

　　染色質結構的破譯，正是其中最基本的一步。

　　相同的基因，可以有不同的表現。

　　組成一個人的細胞，有50萬億個，200多種，它們的DNA完全一樣，為什么會呈現出不同的形態和功能?

　　《晏子春秋》也曾記載：“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳，葉徒相似，其實味不同。所以然者何?水土異也。”

　　2009年，西班牙和美國的科學家在全基因組水平分析了一對同卵雙胞胎的基因組：他們一方正常，一方患有紅斑狼瘡。

　　上述三例，均為表觀遺傳調控造成的差異——DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變。DNA無法改變，表觀遺傳可以逆轉。

　　如果說DNA片段上體現出的基因信息是文字，那么表觀遺傳就是如何調取不同文字組成一篇文章。DNA決定了這是中文、英文還是法文，表觀遺傳決定了這是散文、詩歌還是小說。就像你寫一篇文章不會用到字典中所有的字一樣，在表觀遺傳機制中，基因也會出現“沉默的大多數”現象。

　　生命體通過調控細胞核內染色質結構特別是30nm染色質高級結構的動態變化來有選擇性地進行基因的激活和沉默，從而控制細胞自我維持或定向分化，決定細胞的組織特異性和細胞命運，進而形成復雜的組織、器官和個體。

　　我國科學家們發現的正是30nm染色質高級結構的基本形狀。

　　“該發現對于理解生命個體的發育、衰老和重大疾病的發生發展都具有重要意義。”研究員李國紅說，“比如，現在研究發現人類腫瘤大概只有30%-40%是由于基因突變導致的，而表觀調控的異常是其他很多腫瘤的誘發因素。科學最終要為人類服務，未來我們會針對染色質開發新的生物醫藥類產品。”

　　③ 一流成果四大要素

　　對于染色質的高級結構組裝的分析、及表觀遺傳調控機制的研究來說，這是一個重要的突破性進展。研究人員破解了30nm染色質纖維高分辨率結構精細模型建立這一重大科學難題，并對染色質結構調控的可能機理提供了可靠的結構基礎。

　　在激烈的科研競賽中，這一國際領先的成果是如何取得的?

　　中國科學院生物物理所所長徐濤認為：“國際一流成果的產生，必須要有四個基本的要素，即要有國際一流的科學問題，國際一流的研究隊伍，國際一流的科研平臺和國際一流的體制機制。”

　　“在中科院‘一三五’規劃的指引下，我們凝練了國際一流的科學問題。”徐濤表示，規劃要求每個研究所凝練三個左右重大突破的方向，30 nm染色質高級結構即為該所三大突破方向之一。

　　圍繞重大突破方向，分工明確、結構合理的科研團隊組建起來了，并體現出極強競爭力。朱平長期從事冷凍電鏡高分辨率三維結構研究，李國紅長期從事30nm染色質及表觀遺傳調控研究，許瑞明長期從事X射線晶體學研究。三位專家帶領各自的科研組緊密合作，漂亮地完成了任務。“國外的同類課題研究，往往是一個課題組做到底，進度就不如我們各有專長、再打好配合快。”

　　沒有金剛鉆，不攬瓷器活。國際一流科研平臺的建立，也為出成果奠定了良好基礎。“2010年我們建設了國際水平的冷凍電鏡平臺，當時投資4000多萬，還組織了專業隊伍來支撐其運轉。”徐濤說，通過承擔中科院蛋白質科學平臺和國家重大科學基礎設施“蛋白質科學設施(北京)”的建設任務，所里已建成FRE高強度X-射線衍射晶體結構數據收集系統、300千伏低溫透射電子顯微鏡、超分辨成像顯微鏡、質譜分析儀等大型儀器設備，具備了攻關超大分子復合體這一世界難題的條件和能力。

　　他們也在探索國際一流科研機構的體制機制。除了探索多個研究組團隊攻關的體制機制外，還發揮學術委員會的治所作用，匯聚各種資源，加大對科學家的穩定支持力度。“要使得科學家能有更多時間在科研第一線，而不是奔走于四處競爭經費的路上。”

　　研究團隊的下一步計劃是什么?

　　“二級結構的基本框架已確立，已經可以解釋很多原來不清楚的問題。下一步，我們將研究二級結構中染色質的很多變化，比如各種變體、修飾如何調控染色質結構;染色體中的中心粒、端粒這些特殊部位的染色質結構是怎么樣的;現在觀測的是細胞體外染色質樣品，下一步還要看體內到底怎么回事;還可以進一步研究染色質的三級結構和四級結構。”朱平說。

　　染色質中包含著巨大的信息量，對生命密碼的探尋，將加深我們對生命本質的理解，從知其然走向知其所以然。